Texto Complementar
Os produtos para diagnóstico de uso in vitro compreendem todos os reagentes, padrões, calibradores, controles, materiais, artigos e instrumentos, junto com as instruções para seu uso, que contribuem para realizar uma determinação qualitativa, quantitativa ou semiquantitativa de uma amostra proveniente do corpo humano e que não estejam destinados a cumprir alguma função anatômica, física ou terapêutica, que não sejam ingeridos, injetados ou inoculados em seres humanos e que são utilizados unicamente para prover informação sobre amostras obtidas do organismo humano.
Conforme estabelecido no art. 12 da Lei nº 6.360, de 23 de setembro de 1976, nenhum produto de interesse à saúde, seja nacional ou importado, poderá ser industrializado, exposto à venda ou entregue ao consumo no mercado brasileiro antes de registrado no Ministério da Saúde, a menos que pertença a lista de isentos de cadastro da Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA).
A Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, no seu art. 8º, incumbiu à Agência Nacional de Vigilância Sanitária (ANVISA) a competência de regulamentar, controlar e fiscalizar os produtos e serviços que envolvam risco à saúde pública, o que incluiu, dentre outras atividades, a concessão de Registro ou Cadastro de produtos para o diagnóstico.
Existem alguns produtos Isentos de Registro ou Cadastro na ANVISA, que constam do portal desta agência reguladora. Dentre estes, encontram-se os reagentes químicos isolados que não tenham finalidade específica para diagnóstico in vitro, meios de cultura que não se destinam ao uso do diagnóstico em humanos (como controle de água, controle ambiental).
A RDC Nº 206, de 17 de novembro de 2006 estabelece Regulamento Técnico de Produtos para Diagnóstico de uso in vitro.
Nela consta que o número de Lote ou Partida corresponde a qualquer combinação de números e/ou letras por intermédio da qual se pode rastrear a história completa da fabricação do lote e de sua movimentação no mercado até o consumo.
Ela estabelece que o conteúdo da Rotulagem Externa dos produtos para diagnóstico in vitro deve conter entre outros dizeres o nome Comercial do produto; o número do lote ou partida; a data de fabricação e prazo de validade ou a data de vencimento do produto; a relação dos componentes que constituem o conjunto do produto; o nome do Responsável técnico, com sigla e número de inscrição na autarquia profissional.
Esta resolução determina que deve acompanhar o produto instruções de uso em português, contendo as técnicas de utilização dos reagentes e dos demais componentes do produto, descrevendo os volumes utilizados, os tempos requeridos em cada etapa ou fase, as condições ambientais, bem como os ajustes dos instrumentos de medição do produto, da técnica ou da reação. Requer ainda a descrição das características de desempenho do produto tais como imprecisão, sensibilidade, efeito matriz, estudos de diluição, estudos de estabilidade (real, acelerado, temperatura, lotes).
O potencial para mudanças no desempenho de um novo lote reagente tem sido demonstrado por mecanismos de controle de qualidade e/ou em amostras de pacientes, por este motivo agências regulatórias internacionais e organismos acreditadores têm incorporado a verificação de desempenho de um novo lote de reagente como boa prática de laboratório clínico. Exemplos deste tipo de requisito incorporado são encontrados na norma PALC: 2013 e na lista de verificação do Colégio Americano de Patologistas: 2014.
A avaliação de diferenças lote a lote é empregada como medida preventiva para detectar eventuais desvios significativos no desempenho do reagente, que poderiam causar efeitos adversos nos cuidados ao paciente. Por isto, mesmo que o desempenho do produto diagnóstico in vitro tenha sido validado pelo fabricante, antes de serem liberadas para o consumo, as Boas Praticas De Laboratório Clinico recomendam que se efetue verificação quando este chega ao laboratório clinico. Porque remessas distintas pertencentes a um mesmo lote de determinado produto diagnóstico in vitro podem ter variações devidas ao acondicionamento, e/ou ao armazenamento e/ou ao transporte é importante efetuar-se a validação entre as remessas de um mesmo lote recebidas em datas diferentes.
A Resolução Da Diretoria Colegiada – RDC N°16, aprova o Regulamento Técnico de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Médicos e Produtos para Diagnóstico de Uso In vitro e se aplica para fabricantes e importadores destes produtos comercializados no Brasil.
Boas Práticas de Fabricação (BPF) constituem um conjunto de métodos e controles usados no projeto, compras, fabricação, embalagem, rotulagem, armazenamento, distribuição, instalação e assistência técnica dos produtos para diagnóstico de uso in vitro. Garantindo segurança e eficácia para estes produtos.
As Boas Práticas de Fabricação requerem de cada fabricante o estabelecimento e a manutenção de um processo contínuo de gerenciamento de risco que envolva todo o ciclo de vida do produto, da concepção à sua descontinuação, para identificar os perigos associados a um produto médico ou produto para diagnóstico de uso in vitro, estimar e avaliar os riscos envolvidos, controlá-los e avaliar a efetividade dos controles estabelecidos.
Esta RDC 16 obriga que cada fabricante realize o controle de registros históricos de produtos para cada lote ou série a fim de demonstrar sua execução, de acordo com o registro mestre do produto (RMP) e com os requisitos do Regulamento Técnico. Entendendo-se como RMP a compilação de documentos contendo as especificações e os procedimentos para a obtenção de um produto acabado, bem como instalações, assistência técnica e manutenção do mesmo.
O objetivo fundamental dos laboratórios clínicos é que resultados de exames de pacientes sejam comparáveis independentemente do serviço de medicina laboratorial onde estes sejam realizados. A padronização de medidas é prioridade na medicina laboratorial para que se atinja a comparabilidade de resultados obtidos nos sistemas analíticos, gerando-se confiabilidade.
A comutabilidade, que é a capacidade de um material de referência ou calibrador em demonstrar propriedades interensaios similares àquelas humanas, é requerida quando estes materiais de referência forem empregados pelos fabricantes de produtos diagnósticos in vitro, como parte dos procedimentos de rastreabilidade interna para designar o valor dos seus calibradores. O grupo de trabalho da Divisão Cientifica da International Federation of Clinical Chemistry (IFCC) definiu a avaliação da comutabilidade de um material de referência existente com um novo lote do mesmo material. Dada a grande importância do assunto a Comunidade Europeia lançou a Diretiva 98/79 determinando que os fabricantes devem assinalar os valores dos calibradores através de uma cadeia de rastreabilidade bem definida.
A validação entre lotes de produtos para diagnóstico in vitro garante a cadeia de rastreabilidade no ciclo do exame laboratorial, sendo realizada para se confirmar que o uso de um novo lote de reagente ou nova remessa de mesmo lote não afeta o resultado do paciente.
Em relação à verificação de variação entre lotes existe uma rede de responsabilização que envolve desde alta direção do laboratório clínico até a base operacional. Cabendo ao diretor do laboratório definir a política de verificação entre lotes e responder pela capacitação dos envolvidos. À equipe técnica cabe efetuar esta validação dentro dos procedimentos definidos, durante a realização da rotina diagnóstica e registrar adequadamente, submetendo-os à supervisão imediata para aprovação ou não. Cabe à supervisão imediata avaliar se o nível operacional cumpriu os requisitos estabelecidos para esta atividade e avaliar os resultados obtidos, comparando-os com os níveis de adequação.
Cada laboratório clínico deve definir e manter sistemática para identificar as técnicas estatísticas válidas para verificar o desempenho entre lotes ou remessas do mesmo produto diagnóstico in vitro, podendo ou não ser feito através de procedimento por escrito. O plano de amostragem para a verificação de variação entre lotes de reagentes a ser realizada deve ser formalizado, baseando-se em lógica estatística, visando assegurar que estes métodos sejam adequados ao uso pretendido e sejam revisados regularmente. A equipe do laboratório deve definir a diferença critica, isto é, a variação máxima aceitável entre lotes, de modo que não ocorra impacto na tomada de decisão clinica pelo medico ao receber o resultado do exame. Para aumentar o poder estatístico da comparação pode-se ampliar o número de amostras, associando-se a ampliação do número de replicadas.
Como desvios nos resultados de pacientes podem ser provenientes de alterações nos lotes de reagentes ou variações nos valores de calibradores fundamenta-se nestes argumentos a necessidade de verificação entre lotes de produtos para diagnostico in vitro dentro do laboratório clinico antes ou concorrentemente do seu uso. Apesar da dificuldade de realização e de interpretação, associada aos custos adicionais. Mesmo assim em se tratando de agregar valor ao exame laboratorial e trazer maior nível de segurança ao paciente este procedimento se justifica plenamente.
A variação entre lotes distintos de reagentes pode trazer impacto para os resultados de controle de qualidade interno, os quais podem não ser percebidos de imediato, por isto deve ser realizada sempre. Critérios de aceitação devem ser estabelecidos para que a confirmação dos resultados com um novo lote de reagente seja efetuada corretamente.
Existem situações definidas pelo CLSI – EP 26 A, como especiais para a verificação entre lotes. Nas situações especiais deve haver uma sistemática definida e comunicada a todos os colaboradores envolvidos, para que haja uniformidade operacional e garantia de rastreabilidade.
A primeira delas refere-se a diferentes unidades produtoras de exames com os mesmos sistemas analíticos, empregando o mesmo lote e a mesma remessa de produtos para diagnóstico in vitro. No laboratório onde houver vários equipamentos similares, numa mesma unidade produtora de exames, empregando-se o mesmo lote e a mesma remessa de produtos para diagnóstico in vitro basta efetuar a verificação num único equipamento, monitorando-se o controle de qualidade interno, desde que haja equivalência entre todos eles. A segunda exceção aponta o laboratório onde houver vários equipamentos similares, numa mesma unidade produtora de exames, empregando-se o mesmo lote e a mesma remessa de produtos para diagnóstico in vitro. Nesta possibilidade basta realizar a verificação numa única unidade e monitorar o controle de qualidade interno.
Ao se estabelecer o protocolo de validação entre lotes, a sequência correta de atividades que o envolvem é a seguinte: planejamento, frequência de verificação, definição de ferramentas estatísticas, passo a passo, definição de critérios de aceitação-rejeição, definição de responsabilidades, treinamento dos envolvidos, identificação das amostras, conduta, avaliação dos resultados e os registros.
Quanto ao tipo de amostras a serem utilizadas na validação entre lotes ou remessas distintas do mesmo lote pode-se afirmar: soro controle, amostras nativas de pacientes, soro pool ou material de referência podem ser empregados antes ou concorrentemente ao inicio do uso do novo lote na rotina diagnóstica, quando ainda houver material do lote antigo para se comparar.
As amostras frescas, nativas de pacientes, protegidas de evaporação e degradação do analito estudado são as mais apropriadas para este tipo de comparação, devendo ser aplicadas antes ou concorrentemente ao uso de novos lotes, comparando-se com resultados do lote vigente. Em algumas situações, por não ser prático obter volume de amostra nativa de um único paciente pode-se preparar um pool de amostras e este deve ser testado em relação ao método vigente, pois pode haver uma alteração na matriz. Nestas situações deve-se atentar para a estabilidade deste soro pool.
Caso seja necessário empregar amostras congeladas deve-se tomar cuidados especiais porque o congelamento pode alterar as características da amostra. Quando amostras congeladas forem empregadas para a validação entre lotes deve-se descongelar, homogeneizar delicadamente a amostra e assegurar que ela está homogênea antes de dosar.
Amostras de concentrações diferentes devem ser avaliadas, calculando-se as diferenças entre o lote vigente e o novo lote, comparando-se o resultado com o limite de rejeição. Se este não foi ultrapassado a verificação é considerada adequada. Se a diferença de apenas uma amostra foi muito grande, devem-se avaliar as diferenças entre outras amostras analisadas concomitantemente, podendo-se repetir a dosagem da amostra aberrante antes de iniciar uma ação corretiva.
Em situações onde o novo lote apresenta resultados adequados em amostras de pacientes, mas os resultados do controle de qualidade interno estão desviados substancialmente do intervalo de aceitação podem ocorrer devido a um artefato na interação entre o novo reagente e a matriz do material de controle, produzindo erro sistemático nos resultados. Para esta situação deve-se recalcular o intervalo de aceitação do material de controle.
Efeito de matriz é a influência de uma propriedade da amostra, independente da presença da substância a ser analisada. Pode produzir um sinal de medição diferente do que seria esperado a partir da forma nativa do analito. O estudo do efeito matriz avalia a seletividade. Porque averigua possíveis interferências causadas pelas substâncias que compõem a matriz da amostra gerando, basicamente, fenômenos de diminuição ou ampliação do sinal da medida. O fenômeno do efeito matriz envolve quatro grandes componentes do teste laboratorial que interagem de maneira complexa: desenho do equipamento; formulação do reagente; principio da medida; material de controle, calibrador, composição do material de ensaio de proficiência. Cada uma destas categorias são fatores contribuintes para a magnitude e direção (positiva ou negativa) do erro sistemático a ser gerado.
A ação corretiva para situações com grandes diferenças entre o lote vigente e o novo começa com a recalibração concomitante do lote vigente e do novo, seguindo-se de dosagem do material de controle antes de testar amostras nativas de pacientes. Isto visa minimizar os falsos resultados.
Quando as amostras testadas apresentarem resultados com diferenças acima do critério de aceitação e os resultados do controle de qualidade interno forem anômalos em relação ao desempenho vigente empregando-se este novo lote a conduta é verificar condições de calibração, analisar a possibilidade de ampliação do número de amostras de pacientes antes de rejeitar o novo lote e comunicar o fabricante.
A seguir são comentadas as questões para as quais foram recebidas mais dúvidas quando disponibilizadas para os usuários Controllab
Pergunta 5: A resposta é a opção 2. São causas de possíveis alterações no desempenho:
• Quaisquer alterações nos componentes do produto;
• Condições e fatores ligados ao transporte e/ou estocagem do material.
• Instabilidade de um ou mais componentes do reagente.
Pergunta 8: São afirmativas corretas as alternativas 1, 3 e 4 e a única alternativa que está incorreta é a 2.
Na alternativa 1: trata de um local, com vários sistemas analíticos similares.
Na alternativa 3: trata de diferentes unidades com o mesmo sistema analítico.
Pergunta 10: A resposta é a opção 3. Alternativa 1 é incorreta, pois preferentemente os testes de comparação devem ser feitos antes do início do uso ou concorrentemente ao início do uso do novo lote (Veja o 9º parágrafo pag. 2 do Texto Complementar), já a alternativa 2 é incorreta, pois nenhum material deve ser empregado após o início do uso, nem mesmo material de referência, portanto ambas 1 e 2 estão incorretas pela mesma causa e a alternativa 4 em amostras congeladas há necessidade de cuidados especiais porque pode haver alteração das características da amostra.
Gabarito
Pergunta 1 – Opção 4
Pergunta 2 – Opção 3
Pergunta 3 – Opção 1
Pergunta 4 – Opção 3
Pergunta 5 – Opção 2
Pergunta 6 – Opção 3
Pergunta 7 – Opção 1
Pergunta 8 – Opção 2
Pergunta 9 – Opção 4
Pergunta 10 – Opção 3
Pergunta 11 – Opção 4
Pergunta 12 – Opção 4
Pergunta 13 – Opção 1
Pergunta 14 – Opção 2
Pergunta 15 – Opção 4
Elaboradora: Maria Elizabete Mendes. Médica Patologista Clinica, Doutora em Medicina-Patologia, Coordenadora do Núcleo de Qualidade e Sustentabilidade DLC HC FMUSP. • Administradora Hospitalar e de Sistemas de Saúde pela Escola de Administração de Empresas de São Paulo – Fundação Getulio Vargas (EAESPE-FGV). Responsável pelo Núcleo da Qualidade e Sustentabilidade da Divisão de Laboratório Central do HCFMUSP. Chefe de Seção Técnica de Bioquímica de Sangue da Divisão de Laboratório Central do HCFMUSP. Auditora do Programa de Acreditação do College of American Pathologists (CAP).
Referências Bibliográficas:
Lei federal nº 6.360, de 23 de setembro de 1976 o seu art.12.
Lei nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999, no seu art. 8º.
RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA – RDC Nº 206, de 17 de novembro de 2006. Estabelece Regulamento técnico de produtos para diagnostico de uso in vitro e seu registro, cadastramento e suas alterações, revalidações e cancelamento.
Manual para regularização de produtos para diagnostico de uso in vitro da ANVISA. Gerencia de Produtos Diagnósticos de Uso in vitro- GEVIT.2012.
RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA – RDC N°16, de 28 de março de 2013 aprova o Regulamento Técnico de Boas Práticas de Fabricação de Produtos Médicos e Produtos para Diagnóstico de Uso In vitro.
Norma PALC: 2013 Sociedade Brasileira de Patologia Clínica /Medicina Laboratorial; Rio de Janeiro, RJ Brasil.
ABNT NM 15189:2009 Laboratório clinico requisitos especiais de qualidade e competência; Rio de Janeiro, RJ Brasil.
CAP COM 30450:2013.College of American Pathologists (CAP).
Clinical and Laboratory Standards Institute. Evaluation of Matrix Effects; Approved Guideline—Second Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute document EP14-A2 (ISBN 1-56238-561-5). Clinical and Laboratory Standards Institute, 940 West Valley Road, Suite 1400, Wayne, Pennsylvania 19087-1898 USA, 2005.
Clinical and Laboratory Standards Institute. User evaluation of between-regent lot variation; Approved Guideline—Second Edition. Clinical and Laboratory Standards Institute document EP26-A (ISBN 1-56238-889-4). Clinical and Laboratory Standards Institute, 950 West Valley Road, Suite2500, Wayne, Pennsylvania 19087 USA, 2013.